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核酸类药物 第十四章 核酸类药物 第一节 核酸类药物概述 第二节 天然核酸类物质的制取 第三节 核酸类结构改造药物的制备 第十四章 核酸类药物 第一节 核酸类药物概述 1.核酸类药物概述 2.核酸类药物分类 第二节 天然核酸类物质的制取 第三节 核酸类结构改造药物的制备 第十四章 核酸类药物 第一节 核酸类药物概述 第二节 天然核酸类物质的制取 1.RNA与DNA的提取与制备 （一）RNA的提取与制备 （二）DNA的提取与制备 2.单核苷酸的制备 （一）酶解法 （二）发酵法生产核苷酸 （三）半合成法制备核苷酸 3.核苷的制备 （一）RNA化学水解法制备核苷 （二）发酵法生产核苷 第三节 核酸类结构改造药物的制备 第十四章 核酸类药物 第一节 核酸类药物概述 第二节 天然核酸类物质的制取 第三节 核酸类结构改造药物的制备 1.叠氮胸苷（AZT） 2.阿糖腺苷 3.三氮唑核苷 4.阿糖胞苷 5.聚肌胞苷酸 (PolyI:C） 6.胞二磷胆碱 核酸类药物概述 在1869年，F. Mischer从细胞核中分离得到一种酸性物质，即现在被称为核酸的物质。 1939年，E. Knapp等第一次用实验方法证实核酸是生命遗传的基础物质。 1953年，Crirk和Watson则划时代地提出核酸分子模型，揭开了研究核酸的崭新序幕。 核酸不仅携带有各种生物所特有的遗传信息而且影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢。 核酸类药物概述 核酸是一种多聚体大分子，它的组成单元是核苷酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核苷，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。 嘌呤核苷酸 核酸类药物概述 核苷及其衍生物干扰病毒DNA的合成，治疗病毒疾病。 腺苷、肌苷、尿苷、核苷酸、脱氧核苷酸、双丁酰环腺苷酸、胞二磷胆碱、核苷三磷酸等核酸组分及衍生物，是天然的代谢激活剂，有助于改善机体的物质代谢和能量代谢，加速受损组织的修复。临床广泛用于放射病、血小板减少、急慢性肝炎、血细胞减少、心血管疾病等。 辅酶A是调节糖、脂肪及蛋白质代谢的重要因子，用于治疗动脉硬化、脂肪肝、各种肝炎等。 核酸类药物分类－具有天然结构的核酸类物质 这些药物多数是生物体自身能够合成的物质，在具有一定临床功能的前提下，毒副作用小，它们的生产基本上都可以经微生物发酵或从生物资源中提取。 ATP：用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及动脉或冠状动脉硬化、肝炎等的治疗或辅助治疗。 肌苷：用于急慢性肝炎、肝硬化、白细胞减少、血小板减少等。 核酸类药物分类－具有天然结构的核酸类物质 如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+) 、CoII(NADP+) 。 这类药物有助于改善物质代谢和能量平衡，修复受损组织，促使缺氧组织恢复正常生理机能。 临床上广泛用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩等的治疗。 核酸类药物分类－自然结构核酸类物质的类似物和聚合物 它们是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。 主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。 核酸类药物概述 核酸类药物则正是在恢复它们的正常代谢或干扰某些异常代谢中发挥作用的。 高尿酸血症：尿酸盐结晶沉积于关节、软组织、软骨及肾，导致关节炎、尿路结石和肾脏疾病。 治疗：别嘌呤醇 核酸类药物分类－自然结构核酸类物质的类似物和聚合物 它们大部分通过由自然结构的核酸类物质进行半合成为结构改造物，或者采用化学一酶合成法。 珍奥核酸是什么？ 前些年，珍奥核酸的广告特别多。 实际上，它们只不过是从动植物组织中提取的核酸类物质，并不一定含有上述核酸类药物。因而珍奥核酸是一种保健品，服用珍奥核酸起不到上述治疗作用，保健品也不应作为药物使用。 （一）RNA的提取与制备 在工业上主要由RNA生产5’-核苷酸。RNA经桔青酶作用可得鲜厚味强的5-’呈味核苷酸；在医药上，可治肝炎、心脏病、关节炎、抗癌和抗病毒；RNA还可应用于洗涤剂、乳化剂、奶液和雪花膏等，在日用化妆品中，有润肤养颜的效果；在农业生产中，RNA的使用可使农作物早熟和增产 。 （一）RNA的提取与制备 1. RNA的工业来源 从微生物中提取RNA，是工业上最实际和有效的方法，一些最常见的菌体含有丰富的核酸资源。通常在细菌中RNA占5％-25％，在酵母中占2.7％～15％，在霉菌中占0.7%~28%， 面包酵母含RNA4.1％～7.2％。 2. 高RNA含量酵母菌体的筛选 酵母菌体收率高，易于提取RNA 。 可以从自然界筛选并可用诱变育种的方法提高酵母的RNA含量。 （一）RNA的提取与制备 发酵法生产高含量RNA酵母及其RNA提取工艺流程见右图。 （一）RNA的提取与制备 3．用工业废水培养高含量RNA酵母 使用工业废水培养高含量RNA酵母减少环境污染，降低粮食消耗，如味精生产废水中的成份基本上可供酵母生长。 （一）RNA的提取与制备 4.RNA提取实例 （二）DNA的提取与制备 DNA，可以促进细胞的活化，调节新陈代谢，延缓机体衰老，维护正常免疫功能有积极的作用。 1．工业用DNA的提取 从冷冻鱼精中提取。鱼精中主要含有核蛋白、酶类以及多种微量元素。核蛋白的主要成分是脱氧核糖核酸(DNA)和碱性蛋白质(鱼精蛋白)，其中DNA 占大约2／3。 （二）DNA的提取与制备 2．具有生物活性DNA的制备 可从动物内脏（肝、脾、胸腺）中提取制备，操作条件0～3℃。 动物内脏加4倍量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟，匀浆于2500rpm离心30分钟，沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次，每次洗涤后离心，将沉淀悬浮于20倍量的冷生理盐水中，再捣碎3分钟，加入2倍量5％十二烷基磺酸钠，并搅拌2～3小时，在0 ℃2500rpm离心，在上层液中加入等体积的冷乙醇，离心即可得纤维状DNA，再用冷乙醇和丙酮洗涤，减压低温干燥得粗品DNA。 （一）酶解法 1. 酶解法制备脱氧核苷酸 （一）酶解法 2. 酶解法制备戊糖核苷酸. （一）酶解法 3．双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸（I+G）。 呈味核苷酸的主要品种是肌苷酸钠和鸟苷酸钠，商品名称为（I+G），用核酸酶P1降解RNA可获得GMP和AMP，其中AMP经脱氨生成IMP。 双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸的工艺流程 （一）酶解法 4．菌体自溶法生产核苷酸 磷酸二酯酶在合适的条件下降解细胞内的RNA可产生5′-核苷酸。在国内用谷氨酸产生菌体自溶法生产5′ -核苷酸。工艺流程如下： （一）酶解法 5．碱水解法生产2' 、3' -混合核苷酸。 用酶法降解RNA得到的是5’-核苷酸，可用于生产呈味核苷酸。 2’、3’ -混合核苷酸在医药上有它的特殊用途。对血小板减少，白血球减少症和癌症化疗后升白血球均有较好疗效。 用碱水解RNA 可产生2’、3’ -混合核苷酸。实际上，是由于稀碱水解过程中，先形成一个中间环状物2’、3’ –环状核苷酸，它很不稳定，进一步水解生成2’，3’ –核苷酸。 （二）发酵法生产核苷酸 AMP和GMP的生成 （二）发酵法生产核苷酸 1．发酵法生产肌苷酸（IMP） 肌苷酸钠是一种高效增鲜剂，在谷氨酸钠中添加2%，鲜度可以增加3倍。因此在味精中添加肌苷酸钠后成为第二代特鲜味精。 (1)产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成途径，代谢调控和肌苷酸发酵机制。 （二）发酵法生产核苷酸 （二）发酵法生产核苷酸 对5 ’ -IMP的生物合成来说，关键的酶是PRPP转酰胺酶，利用产氨短杆菌直接发酵法生产肌苷酸的关键： ①使用腺嘌呤缺陷型菌株。 ②提供亚适量腺嘌呤从而解除了对PRPP转酰胺酶的活性影响。 ③选育Mn2+不敏感性变异株 ④菌本身的5 ' -核苷酸降解酶活力低 （二）发酵法生产核苷酸 2.发酵法生产黄苷酸（XMP）及酶法转化成鸟苷酸（GMP）。 鸟苷酸钠是比肌苷酸钠更强的增鲜剂，它还是三氮唑核苷和无环鸟嘌呤的原料，因此在食品工业和制药行业中需求量很大。 然而直接发酵生产GMP产量很低，没有生产价值。 （二）发酵法生产核苷酸 黄苷酸（XMP）是鸟苷酸（GMP）的前体产物，可以通过累积黄苷酸（XMP），之后再用酶转化法生产GMP。 菌种A：丧失GMP合成酶的鸟嘌呤缺陷型和腺嘌呤缺陷型。 菌种B：5’-核苷酸分解力微弱，GMP合成酶活性强. 控制A、B菌接种比例，混合培养，大量产生XMP并高效转化成GMP。 （三）半合成法制备核苷酸 由于发酵法生产核苷的产率很高，因此可由发酵法生产核苷后经提取，精制再经磷酸化制取核苷酸。 方法：将核苷悬浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中，在冷却条件下加入氯化氧磷，进行磷酸化。从核苷生成5‘-核苷酸收率可达90%。 核苷的制备 核苷是多种核苷类药物的原料，这些药物通常是生物自身能够合成的组成遗传物质的结构类似物，目前已用于临床的此类药物有几十种 另外，核苷的发酵法生产水平大大高于同类结构核苷酸的发酵水平，因此肌苷酸钠，鸟苷酸钠可分别由肌苷和鸟苷经化学磷酸化方法合成，ATP由腺苷酯法合成。 （一）RNA化学水解法制备核苷 RNA以甲酰胺化学水解，树脂分离、结晶，可制得4种核苷。 （二）发酵法生产核苷 发酵法生产核苷是近代发酵工程领域中的杰出成果，产率高，周期短，控制容易，产量大。 菌种：枯草芽孢杆菌或短小芽孢杆菌变异株，嘌呤核苷分解活性低，而嘌呤核苷酸酶活性高。 枯草杆菌的嘌呤核苷酸合成途径。 （二）发酵法生产核苷 在右边的合成途径中，嘌呤核苷酸生物合成的第一个酶PRPP转酰胺酶受AMP、ADP、以及腺嘌呤衍生物的强烈抑制而受鸟嘌呤衍生物的抑制很弱。IMP脱氢酶受最终产物GMP及鸟嘌呤衍生物反馈抑制，SAMP合成酶受AMP反馈抑制的。 枯草杆菌的腺嘌呤缺陷型，当培养基中提供限量腺嘌呤时就累积肌苷。 而枯草杆菌的腺嘌呤、黄嘌呤缺陷型，当培养基中提供限量鸟嘌呤时就累积腺苷。 1．发酵法生产肌苷（I或Iou） 肌苷生产菌（AJ11102）遗传性状： ①腺嘌呤缺陷型（A-）； ②GMP还原酶缺失（GMPred-）； ③磺胺脒抗性（SGr）； ④精氨酸缺陷型（Arg-）。 选育出从遗传上解除正常代谢控制的理想菌株。肌苷产率达20g/L. 1．发酵法生产肌苷（I或Iou） 工艺要点： ①保证培养基有充足N源。 ②短小芽孢杆菌受PO43-的抑制。 ③Mg2+、Ca2+ 对肌苷生产有促进作用。 ④提供的生长因子腺嘌呤或酵母粉必须亚适量。 ⑤发酵条件，30～34℃，pH6.0～6.2，高溶氧，低分压。 2．发酵法生产鸟苷和黄苷（G，X） 鸟苷生产菌性状：以肌苷产生菌为出发菌株，再增加德夸菌素抗性，解除GMP对酶PRPP转酰胺酶、 IMP脱氢酶、 GMP合成酶的反馈抑制 黄苷生产菌性状与鸟苷产生菌株相类似，关键是要缺失GMP合成酶。选育鸟嘌呤和腺嘌呤双重缺陷型（G-和A-），培养基中限量供给腺嘌呤、鸟嘌呤。 3．发酵法生产腺苷（A或Ado） 腺苷产生菌遗传性状： ①腺嘌呤回复（A+）； ②黄嘌呤缺陷（Xn-）； ③AMP脱氨酶缺失； ④GMP还原酶(GMPred-) 缺失； ⑤抗8杂氮黄嘌呤（8AXr） 注意防止黄嘌呤缺陷型标记的回复，保存期间斜面的反复移植是黄嘌呤回复，腺苷产量下降的主要原因。 3．发酵法生产腺苷（A或Ado） 小结： 肌苷发酵的生产菌种包括棒状杆菌、芽孢杆菌、枯草杆菌、产氨短杆菌等。 以产氨短杆菌为出发株，用发酵法直接产生AMP或GMP是很困难的。因为其生物合成途径经IMP然后分成两条直链途径，最终合成AMP和GMP。 而使用枯草杆菌为出发株，其合成途径经IMP分成两条环形途径，只要阻塞某一代谢途径，就能产生另一途径相应累积产物。 （一）叠氮胸苷（AZT） 商品名：Refrovir，中文商品名齐多夫定。是第一种被美国FDA批准用于临床的治疗艾滋病的新药。 药理作用：在体内经磷酸化后生成叠氮胸苷酸，取代了正常的胸嘧啶核苷酸（TMP）参与病毒DNA合成，而含AZT成分的DNA不能继续复制，从而阻止病毒增殖。 （一）叠氮胸苷（AZT） 化学合成，起始原料是胸苷，成本高。 （一）叠氮胸苷（AZT） AZT的常见付作用为贫血、白血球减少，有32%的患者服药后引起骨髓坏死症，破坏人体造血功能。 1990年5月《新英格兰医学杂志》发表了第2个治疗爱滋病的药物，称双脱氧肌苷（DDI），商品名称Videx，由美国国立癌症研究所于1985年发现的。 （一）叠氮胸苷（AZT） DDI的化学结构和药理活性与AZT相似，治疗艾滋病的效果与AZT相同。 DDI的抗病毒作用，是通过减慢HIV在人体细胞中的复制（或繁殖）速度和在免疫系统中的扩散（或传播）速度。DDI的治疗效果比AZT好，极少发现毒性反应，大剂量给药时，发生外周神经痛和胰腺炎。 （一）叠氮胸苷（AZT） 后来，美国又批准一个治疗艾滋病的新药，称为双脱氧胸苷（DDS），是HIV复制的抑制剂，可代替AZT。 在体内，通过细胞酶的作用，转化成有抗病毒活性的双脱氧三磷酸腺苷（ddATP），干扰逆转录酶而阻止HIV的复制。 临床验证，DDS使CD4细胞数目增多，延长生存时间，减少致病菌感染的发病率，可作为抗HIV的首选药物。 （二）阿糖腺苷 化学名称为9－β－D－阿拉伯呋喃糖腺嘌呤。或称腺嘌呤阿拉伯糖苷. （二）阿糖腺苷－作用与用途 阿糖腺苷是广谱DNA病毒抑制剂，临床上用于治疗疱疹性角膜炎，单纯疱疹病毒感染引起的脑炎和乙型肝炎，与IFN一样，能够直接作用于病毒。 作用机理：阿糖腺苷在体内受激酶作用生成阿糖腺三磷，是脱氧腺三磷（dATP）的拮抗物，从而阻抑了以dATP为底物的病毒DNA聚合酶的活力。 （二）阿糖腺苷 (1) 酶—化学合成法 以尿苷为原料经氧氯化磷和二甲基甲酰胺反应，生成氧桥化合物，在碱性水溶液中水解成阿糖尿苷，然后加入尿苷磷酸化酶，使之生成阿糖-1-磷酸，再加入腺嘌呤和嘌呤核苷磷酸化酶，使转化为阿糖腺苷 （二）阿糖腺苷 酶法合成阿糖腺苷，选育了一株优秀菌株产气肠杆菌（Enterbacteraerogens），能产生尿苷磷酸酶（Upase）和嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase），用菌株的休止细胞作为酶源从阿糖尿苷和腺嘌呤高效地合成阿糖腺苷。菌体也可制成固定化细胞进行连续化生产。 （二）阿糖腺苷 (2) 以5’-AMP为原料的化学合成法 将5’-AMP(Ⅰ)进行选择性的对甲苯磺酰化反应，得到主要产物2’-O对甲苯磺酰基腺苷-5’-单磷酸酯(Ⅱ); (Ⅱ)经水解脱磷，得2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(Ⅲ); (Ⅲ)再经溴化反应，得8’-溴-2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(Ⅳ); (Ⅳ)经乙酰化反应，得8-羟基-N6，3’，5’- O-对甲苯磺酰基腺苷(Ⅴ); (Ⅴ)再在甲醇胺中进行环化，得关键中间体8，2’-O-环化腺苷(Ⅵ); (Ⅵ)后者在甲醇-硫化氢中开环，得8-巯基阿糖腺苷(Ⅶ); (Ⅶ)经氢解脱硫，得到阿糖胞苷(Ⅷ).精制后，制成静脉注射粉针剂. （三）三氮唑核苷 三氮唑核苷又名利巴韦林（ribavirin），商品名病毒唑，为广谱抗病毒药物。 经X光衍射解析，它的立体结构与腺苷、鸟苷非常类似，在体内被磷酸化成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脱氢酶，阻断鸟苷酸的生物合成，从而抑制病毒DNA合成。 （三）三氮唑核苷 三氮唑核苷的另一特点是对病毒作用点多，不易使病毒产生抗药性。适用于流感、副流感、腺病毒肺炎、口腔和眼疱疹、小儿呼吸系统等疾病的治疗。特别在临床上经艾滋病患者试用，能明显的改善患者症状，而且不良反应比AZT小，药物价格与AZT相差50倍. （三）三氮唑核苷 酶合成法 以各种核苷为底物，在嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase）催化下水解生成核糖-1-磷酸，再与TCA反应、直接生成三氮唑核苷 （三）三氮唑核苷 在两步反应中用同一种嘌呤核苷磷酸化酶，由于降解产物对酶比TCA具有更大的亲和性，由于可逆反应促使总收率仅20%左右，这是采用菌种所产生的酶的局限性。为解决这一问题，设计了2种直接生产的方法。 （三）三氮唑核苷 1．采用前段与后段由两个不同的酶催化，即前段使用嘧啶核苷磷酸化酶（upase），后段使用嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase），而且已经筛选到一株同时产生这两种酶的菌株，即产气肠杆菌。 以尿苷或胞苷为底物时，使用产气肠杆菌，菌株经24h培养，经收集菌体后在60℃反应96h，可获得较高产率的三氮唑核苷。 （三）三氮唑核苷 2．前段及后段反应均利用嘌呤核苷磷酸化酶，但注意到使用的底物含有溶解度很小的嘌呤碱基的核苷或者生成的降解产物在后阶段反应时它对酶的亲和力要比TCA低得多。如使用鸟苷、肌苷、黄苷为底物。最优秀菌株是乙酰短杆菌AJ1442。 （四）阿糖胞苷 阿糖胞苷由胞嘧啶与阿拉伯糖组成，临床应用的是阿糖胞苷盐酸盐。阿糖胞苷与胞嘧啶核苷或脱氧胞嘧啶核苷的差别在于糖的组成部分是阿拉伯糖，不是核糖或脱氧核糖 （四）阿糖胞苷 生产工艺：(1) 以5‘—CMP为原料的合成法 生产工艺---(2) 以葡萄糖酸钙为原料的合成路线 葡萄糖酸钙 D-葡萄糖 2-氨基-D-阿拉伯糖-恶唑啉 环胞苷 阿糖胞苷盐酸盐 （四）阿糖胞苷－作用与用途 阿糖胞苷进入体内转变为阿糖胞苷酸，抑制DNA聚合酶，阻止胞二磷转变为脱氧胞二磷，从而抑制DNA的合成，干扰DNA病毒繁殖和肿瘤细胞的增殖。 用于治疗急性粒细胞白血病，具有见效快，选择性高的特点，其他抗癌药合用疗效更好。由于易被胃肠道粘膜和肝中胞嘧啶核苷脱氨酶作用而失活，故口服无效，只能注射。 （五）聚肌胞苷酸 (PolyI:C） 是1967年美国人Field发现的人工合成的干扰素诱导物，具有抗病毒、抗肿瘤、增强淋巴细胞免疫功能和抑制核酸代谢等作用。 聚肌胞系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸组成的双股多聚核苷酸。Poly I在核糖上联接次黄嘌呤，PolyC在核糖上联接胞嘧啶，在一定的的条件下，按碱基配对的原理，两个单链碱基互补连接起来形成螺旋双链聚肌胞。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） 生产工艺： 1.底物5‘-核苷二磷酸吡啶盐的制备 5’-核苷酸(5’-肌苷酸或5’-胞苷酸)+吗啡林+双环己基羰二 亚胺 5’-核苷酸吗啡林盐+三正丁胺磷酸盐无 水吡啶 5’-核苷二磷酸吡啶盐(CDP吡啶盐，IDP吡啶盐) （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） 2.固定化多核苷酸磷酸化酶的制备 （1）酶的制备:培养大肠杆菌1.683取得菌体 抽提液 收集0.35mol/L洗脱液中酶活最高部分. （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） （2）固定化载体的制备 琼脂糖融化 固定化载体 （3）多核苷酸磷酸化酶的固定化 将分离纯化的酶液滴加入冰浴中的载体，得到共价结合的固定化多核苷酸磷酸化酶. （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） 3.Poly I:C的制备 （1）底物预处理 CDP吡啶盐转成锂盐，IDP吡啶盐转成钠盐。 （2）酶促反应： 分别酶促反应制取Poly I、Poly C。然后等摩尔Poly I与Poly C混合，生成产品。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C）－作用与用途 聚肌胞进入人体诱导产生干扰素，后者作用于正常细胞产生抗病毒蛋白（AVF），干扰病毒的繁殖，保护未受感染细胞免受感染。 临床已试用于肿瘤、血液病、病毒肝炎及痘类毒性感染等多种疾患，对带状疱疹有较好的疗效，对病毒性肝炎，病毒性角膜炎和扁平苔藓有明显疗效，对乙型脑炎，流行性腮腺炎，类风湿性关节炎等有疗效. （六）胞二磷胆碱 1954年Kennedy博士等人发现了胞二磷胆碱，随后化学合成并确定了分子结构。1957年Rossiter研究发现，胞二磷胆碱与磷脂代谢十分密切，是卵磷脂生物合成的重要辅酶。1963年日本武田公司首次开发，用于治疗意识障碍获得成功，商品名Nicholin，译名尼可林。 （六）胞二磷胆碱 胞二磷胆碱的化学名称为胞嘧啶核苷--二磷酸胆碱，有氢型和钠型两种。结构式见下图： （六）胞二磷胆碱－生产工艺 （一）酶合成法 胞二磷胆碱由微生物菌体（如啤酒酵母）所提供的酶系催化胞苷酸和磷酸胆碱而合成 反应体系为：磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液（pH8.0）200mol/ml，CMP 20μmol/ml，磷酰胆碱 30 μmol/ml ，葡萄糖 100μmol/ml，MgSO4·7H2O 20μmol/ml，酵母泥 550mg/ml。于28℃保温20h，可得胞二磷胆碱，对胞苷酸的收率为80%。 （六）胞二磷胆碱－生产工艺 （二）黏性红酵母发酵法 国外发现一株粘性红酵母可高产胞二磷胆碱。 产生胞二磷胆碱的反应体系（g/L）：葡萄糖140；MgSO47H2O 6；5’-CMPNa2 20；磷酸胆碱 20；红酵母菌体（析干）50；反应体系中保持磷酸缓冲液pH 7.0、0.2mol/L，于30℃反应28h，产胞二磷胆碱9.8g/L，对5‘-CMP收率92.5%。 （六）胞二磷胆碱－提取工艺 提取工艺: 反应液离心除去菌体，用0.5mol/LKOH调PH8.5，上Dowex-1*2(甲酸型)树脂，水洗后用甲酸梯度洗脱，在0.04mol/L收集产品，含胞二磷胆碱溶液上活性炭柱，丙酮-氨水溶液洗脱，减压浓缩，乙醇中结晶. （六）胞二磷胆碱—作用与用途 胞二磷胆碱是卵磷脂生物合成的前体.当脑功能下降时，脑组织内卵磷脂含量显著减少.本品能促进卵磷脂生物合成，兴奋脑干网状结构，特别是上行网状联系，提高觉醒反应，降低”肌放电”阈值，恢复神经组织功能，增加脑血流量和脑好氧量，从而改善脑循环和脑代谢，大大提高患者的意识水平. （六）胞二磷胆碱—作用与用途 临床用于减轻严重脑外伤和脑手术伴随的意识障碍，治疗帕金森症，抑郁症等精神疾患.由于胞二磷胆碱是在ATP存在下参与磷脂的合成反应，故合用ATP可提高本品疗效，用于脑外伤，脑出血患者可合用止血剂和防水肿药，用于震颤麻痹可合用L-多巴，用于精神病可合用镇静剂.Kgp红软基地

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