多肽类抗生素ppt下载

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第7章 多肽类抗生素 简介：自1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了1000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从100公斤至1000吨（如杆菌肽）以上。 肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物（即含杂环结构的，或含衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。 事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的β—内酰胺类和多肽内酯类的放线菌素等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。 绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生，少数由真菌产生。特别重要的是芽孢杆菌（Bacillus），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨基酸（如β—内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生(合成)出一系列紧密相关的肽抗生素。 天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸。如D—氨基酸，β—氨基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。 在化学结构上，仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具有抗G+、G-和肿瘤作用。 第一节 多肽类抗生素的特征和分类 一、特征： 多肽类抗生素与高等动植物中具有激素功能的多肽和蛋白质不同，具有以下特征： 1、分子量比一般蛋白质小得多。平均在1000左右，一般在300~3000之间。 2、动植物中常见的组、蛋氨酸，在本抗生素中很少见。而常常出现一些在结构和立体化 学上不寻常的氨基酸（如含S的复杂杂环的不饱和的N—甲基化的亚胺或β—氨基酸。特 别是脯氨酸衍生物。其最大特点是含有D—氨基酸。有时在同一分子中，含有同一氨基酸 的D—和L—两种构型）。 3、常含类脂化合物。通常是脂肪酸，脂肪胺等。 4、含有一般肽类里罕见的结构（如由4~16个氨基酸构成大环结构，环孢菌素），异乎寻常的是却没有游离的氨基和羧基。在合适的氨基酸的残基之间有很大的成环倾向。从而会出现大环中还有小环。 5、以一组紧密相关的化合物的复合物所构成。并已成为一个规律。差别仅一个或若干个 氨基酸不同，或仅非氨基酸组成部分有微小差异。 6、正是由于以上这些特点，肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解。 7、在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素，分离相当困难。 二、分类 三、重要的肽类抗生素介绍 1、线状 a.短杆菌肽(Gramicidin)：包括A、B、C等由15个氨基酸组成。 b.博来霉素(Bleomycin)：抗肿瘤抗生素。1966年日本梅泽等从轮枝链霉菌发酵液里提取出的碱性水溶性糖、肽复合物。我国70年代试制成功。71年投产，当时定名为争光霉素。78年通过技术鉴定，改名为盐酸平阳霉素（分A、B两组共13个组分）。 2、短杆菌酪肽 (环状)。有三种组分，分为A、B、C。环状多肽类抗生素主要为抗G+菌，若游离—NH2增加时，抗G - 效力增强。杆菌肽作为饲料添加剂，世界年产量超过1000吨。 3、放线菌素（actinomycins）属仅由氨基酸组成的抗生素，分子中除酰胺键外，还有内酯键（有20多种）。由2个多肽链+发色团（吩嗪），具抗癌作用，又称更生霉素 4、缬氨霉素（valinomycin）属酯肽化合物，由α—氨基酸和α—羟基酸交替组成。是生化研究用的产品，成为生化研究工具。 5、环孢菌素（Cyclosporin A）由11个氨基酸残基组成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作为机体免疫抑制剂，是目前器官移植的首选药物。 总之，多肽类抗生素毒性一般较大，主要会引起神经毒性和肾毒性。比较典型的要算多粘菌素。在生产技术上具有代表性。因此列为工艺介绍的代表。 第二节 环肽类抗生素 多粘菌素和粘杆菌素的化学结构 卷曲霉素的化学结构 恩维霉素的化学结构 第三节 糖肽类抗生素——概述（一） 糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球菌、链球菌等G+细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于MRSA感染，一般为三线用药。 这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由MRSA引起的败血症，但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、MRSA引起的肠炎和艰难梭菌(Clostridium difficile)引起的伪膜性大肠炎。 糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第8对脑神经障碍、过敏样症状等副作用。 目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(N-demethylvancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)和拉莫拉宁(ramoplanin)。 替考拉宁A2系列：A2-1，R=(Z)-4-癸酸； A2-2，R=8-甲基壬酸；A2-3，R=正癸酸；A2-4，R=8-甲基癸酸；A2-5，R=9-甲基癸酸 (由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsis coloradensis发酵生产) 拉莫拉宁A2(Ramoplanin A2)(R= ，R=二糖)由游动放线菌(Actinoplanes spp)发酵生产，口服治疗肠道VRE感染症。 开发中的新糖肽类抗生素——Oritavancin (LY333328) 名词解释 MRSA——methicillin-resistant Staphylococcus aureus——抗甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE——methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis——抗甲氧西林表皮葡萄球菌 VRSA——vancomycin-resistant Staphylococcus aureus——抗万古霉素金黄色葡萄球菌 VRE——vancomycin-resistant enterococci——抗万古霉素肠球菌 MDR——multidrug resistance ——多重抗药（对多种抗生素具有抗药性）或交叉抗药 R因子——耐药因子，是存在于质粒上的易于传播的耐药基因 第四节 链阳菌素类抗生素——概述 达佛斯汀与奎奴斯汀的化学结构 第五节 脂肽类抗生素 潜霉素(daptomycin)的化学结构分子式： C72H101N17O26 分子量：1620.72 潜霉素(daptomycin)的化学结构 潜霉素(daptomycin)对细菌细胞膜的作用机制 多粘菌素和粘杆菌素的化学结构 第六节 多粘菌素的生产 1、多粘菌素的理化性质 由多粘杆菌所产生。由多中氨基酸和脂肪酸组成的一簇碱性多肽类抗生素 （1）药理：在已知抗生素中，多粘菌素对G－作用最强（由G－引起的脑膜炎，等），特别是它 能抑制其他抗生素几乎没有作用的绿脓杆菌，且不产生抗药性。 （2）毒性： a 、对中枢神经，肾脏有影响，临床表现为晕眩，共济失调，腿软等。 b、 注射时局部产生红肿，疼痛 ，B.E毒性最小，疗效最高。 c 、当与甲醛，亚硫酸氢钠反应，形成Na N－磺甲基衍生物（－NHCH2SO3Na）时，注射时就不会疼痛，活性保持。 （3）结构： A、 由10肽组成，含有一个7元环 B、 A.B.E为5价，D为4价 C、 B.E含羟基氨基酸较少，游离碱水溶性小； A.D含羟基氨基酸较多，游离碱水溶性大。 （4）物性：白色粉末，无气味，味苦，有引湿性。pH2.0～7.0时稳定。pH>7.0很快失效，失效时仅发生立体结构改变或分子内重排，与酰化剂作用同时失效。 （5）效价基准： 多粘菌素B游离碱理论效价定为10000u/mg ，E定为30000u/mg 2、多粘菌素的菌种和发酵 （1）产生菌为多粘性菌：无芽孢的变株产量低，经过热处理可提高抗生素的产量，每一菌种产生一种多肽类抗生素，可连接不同的脂肪酸如B1和B2，E1和E2等 （2）发酵：过程可分为三个不同的发酵期。繁殖期，分泌期和芽孢形成期，在生产上要在芽孢形成之前放罐，周期一般为36～40个小时。 要点： （1）单一碳源时多糖比单糖或双糖好。复合碳源时玉米粉加糊精最好 （2）有机酸类能刺激多粘性菌E的产生，提高产量；而且奇数碳的酸比偶数碳的酸好。 （3）尿素对E的生产效果较好。花生饼粉。黄豆饼粉较差。而硫酸氨更优于尿素。 （4）最适合pH＝5.5～6.2（E）可用氨水调节。 综合以上要点可以看出，以多糖＋简单氮源较好。 3．生物合成机制 本类抗生素生物合成机制还未搞清楚。不过有一点可以肯定，它与蛋白 质的合成无多大关系。理由是： （1）以L-苏氨酸-C14进行示踪试验，发现：氯霉素、放线菌素D、嘌呤 霉素等抑制标记物掺入蛋白质，而刺激E的形成。 （2）加入0.1mg分子的D-亮氨酸或D-苯丙氨酸，抑制D的生产，但对生长无影响，而加入5倍量的L-亮氨酸，可解除D-亮氨酸的抑制作用。 （3）8-N鸟嘌呤在低浓度（0.5mg分子）时强烈抑制多粘菌素的生产，但对生长或细胞核酸组分和量只有很小的影响。 以上说明多粘菌素的合成并不遵照蛋白质合成的样板机制进行。 此外，L-2.4-二氨基丁酸[(L-Dab)C14]是B的前体。 理由：从多粘菌素中分离出L-Dab活化酶，此酶高度专一性。L-Dab是此酶的天然底物。L-Dab酶活性愈强，生产能力愈强，反之此酶活力下降。 4．生物合成与产芽孢的关系 多粘菌素通常是自对数期起，直到自溶期和产芽孢止。关系如下： 1、不产芽孢的，也不产多粘菌素； 2、抑制芽孢生成的，也抑制多粘菌素生产； 3、静止培养抗生素和芽孢同时消失，振荡生产，两种作用同时恢复； 4、在对数期末两者（芽孢、抗生素）显著受温度影响，30℃：两者均高 产，37℃：两者均大大减少消失； 5、抗生素量下降时，芽孢开始生产。 以上这些说明多粘菌素的形成和产芽孢是联合控制的，它们之间有某功能关 系，其它种种猜测均未得到证实。 5．提取和精制 方法：吸附法、沉淀法、溶媒萃取法、离子交换法。（以离子交换法应用最广。） 1、吸附法：以活性炭作为吸附剂，以酸性溶液洗脱。问题是： 选择性差，收率低。 2、溶媒萃取法：在碱性下，转入有机溶媒，酸性下转入水相。 但质量不稳定。 3、离交法：可采用阳离子交换树脂提取，过程与链霉素相近（弱酸101X4），利用分子量最低的多磷盐，即焦磷酸钠，能使镁离子从树脂上挤下来。焦磷酸钠的浓度以0.5%为宜.这样可以大大地提高抗生素的成品质量 Thank you everyone!R75红软基地

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