HIV高效抗逆转录酶治疗课件PPT模板下载

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艾滋病抗逆转录病毒治疗
抗逆转录病毒治疗的发展史
第一阶段：单一NRTI治疗HIV/AIDS   1987年，AZT , 对HIV的复制起到一定作用，但是100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。
在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病例。
临床医师认为，只有有症状或AIDS病人才需要治疗，CD4细胞计数在200-500/mm3之间是否需要治疗仍有争论，CD4>500/mm3不主张治疗。
抗逆转录病毒治疗的发展史和背景
第二阶段：90年代中期，两个NRTIs治疗病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更长，但仍不能长期维持疗效。
第三阶段：90年代后期，一个PI联合2NRTIs 联合疗法。强大的抗病毒作用，可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平，并可长期维持这一疗效。
HAART的目的
减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好
免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能
减缓疾病的进程
减少药物的毒副作用
防止耐药的发生
终极目标：延长生命并提高生活质量
CDC的分类标准
前提必需是HIV感染者
 根据临床表现分为A﹑B﹑C三类，根据CD4+ T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为1﹑2﹑3级。
CDC的分类标准
A类 包括原发临床感染﹑无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症。
分类 B：有以下11种情况之一者，归为B类
1、杆菌引起的血管瘤病
2、口咽部的念珠菌病（鹅口疮）
3、持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病
4、宫颈发育异常（轻度/严重）/宫颈原位癌
5、持续1个月以上的全身性症状，如发热（38.5℃）或腹泻
6、口腔有毛状的粘膜白斑病
7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹
8、特发的血小板减少性紫癜
9、李司特氏菌病
10、骨盆腔的炎症性疾病，特别是并发输卵管卵巢脓肿
11、周围神经病
分类C：包括25种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不论CD4+T淋巴细胞数高低，即可诊断为艾滋病：
1、  支气管、气管或肺的念珠菌病
2 、 食道念珠菌病
3 、 侵袭性宫颈癌
4 、 弥漫性或肺外的球孢子菌病
5、  肺外的隐球菌病
6  、引起慢性肠炎（病程超过1个月）的隐孢子虫病
7  、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病
8 、 导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎
9 、 HIV相关性脑病
10 、 单纯疱疹引起的慢性溃疡（病程超过1个月），或支气管炎、肺炎和食道炎
11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病
12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎（病程超过1个月）
13、卡波济氏肉瘤
14、伯基特氏淋巴瘤
15、免疫母细胞淋巴瘤
16、脑的原发的淋巴瘤
17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪萨斯分支杆菌
18、任何部位（肺部或肺外的）结核分枝杆菌
19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆菌
20、卡氏肺囊虫肺炎
21、反复发作的肺炎
22、进行性多病灶的脑白质病
23、反复发作的沙门氏菌败血症
24、脑弓形体病
25、由HIV引起的消瘦综合征
HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征
HAART后的益处
实施HAART治疗后，确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和AIDS的死亡率。1995~1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%，住院人数下降了60%~80%，死亡率下降了44%。另有研究表明，广泛地应用HAART治疗，可以减少HIV的流行。
中国自1999年起开始进行HAART临床试验，疗效似乎优于欧美国家，可能是因为所选择的病人是以前未服用过ARV和患者有更好的依从性的原因。
延迟治疗的危险和益处
    延迟治疗的益处
Ÿ      避免影响生活质量(如，不方便)
Ÿ      避免药物不良反应
Ÿ      延缓耐药的产生
Ÿ     当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地
延迟治疗的危险
Ÿ    可导致免疫系统的损害不可逆转
Ÿ    抑制病毒的复制可能更困难
Ÿ    可能增加HIV传播的危险性
早期治疗的危险和益处
早期治疗的益处
Ÿ      较早控制并维持病毒的低复制
Ÿ      延缓或防止免疫系统的破坏
Ÿ      降低病毒完全耐药的危险性
Ÿ      可能会减少HIV传播的危险
早期治疗的危险
Ÿ      因药物治疗导致的生活质量下降
Ÿ      药物副反应的累积
Ÿ      如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药
未来抗病毒治疗的选择余地有限
抗逆转录病毒治疗药物的分类
核苷类逆转录酶抑制剂
非苷类逆转录酶抑制剂
蛋白酶抑制剂
融合抑制剂
就我国目前所有的药物的组合
双汰芝+施多宁
双汰芝+佳息患
双汰芝+NVP
惠妥滋+赛瑞特+施多宁
惠妥滋+赛瑞特+佳息患
ddI+d4T+NVP
施多宁+佳息患
AZT+3TC+NVP
将要有的药物组合（国产药）
克度（AZT)+ddI+NVP
克度（AZT)+ddI+施多宁
克度（AZT)+ddI+佳息患
3TC+d4T+NVP
3TC+d4T+施多宁
3TC+d4T+佳息患
不同组合的优缺点
包含蛋白酶的方案：临床学、病毒学和免疫学疗效肯定；需要多位点的变异才能产生耐药；可以避免非核苷的副作用；可以作用于HIV复制的两个环节。但是有些方案复杂，依从性差；远期的副作用包括脂肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗
不同组合的优缺点
包含非核苷类的方案：病毒学、免疫学肯定有效；可以避免蛋白酶抑制剂相关的副作用；与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、依从性更好。但是很少的位点变异就能产生耐药
不同组合的优缺点
三个核苷类的方案：服用方便、依从性好，避免了非核苷类和蛋白酶相关的副作用；因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交叉耐药是不大可能的。病毒学的反应差于施多宁的方案。
疗效的判定
目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量（HIV-RNA）和CD4+T淋巴细胞计数。
治疗后理想的的效果为，血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个LOG以上，4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（HIV-RNA<50拷贝/ml）。CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。这两项监测指标的间隔时间刚开始时最好为1-2个月，以后改为3~4个月。
病毒载量
成功：＜LDL
分两个阶段：在开始的几周（3-6周），内下降迅速，以后缓慢下降。在开始治疗时病毒载量越高，下降到LDL时就越长。在一个研究中，VL是1000copies/ml时，15天就达到LDL，如果是100万，113天.
CD4+细胞
血液标本18个小时之内进行处理
CD4+细胞的水平越高，可变性越大
合并有感染，不同原因引起的白细胞下降、激素 的应用等可以影响结果。
只要VL在LDL,不论CD4+细胞的水平如何。
CD4+细胞
也有两个阶段：
   快速上升阶段：3-4个月，每个月平均上升21个
   缓慢上升阶段：每个月上升5.5个
影响免疫重建程度的因素：主要是病毒抑制的程度；如果开始治疗时CD4+细胞的水平高，其增加的绝对值就高。在开始治疗时纯真细胞的存在也是长期免疫重建的重要因素。
疗效的判定
病毒学治疗失败可能与依从性差、不能坚持用药、选择药物不恰当、耐药、其他不名因素有关。依从性较好的病人若发生耐药则需要换药，换药必须依据以往完整的用药史以及耐药试验结果。治疗失败后若想通过换药取得满意效果较为困难，这是由于可更换的有效药物组合方案有限，并且还要考虑依从性、毒性、耐药等。
疗效的判定
在有条件的情况下，开始治疗之前和治疗过程中药物抵抗实验是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已经有研究表明，在治疗开始之前，已可能存在耐药问题。在治疗中特别是当出现病毒载量反弹或和CD4+淋巴细胞持续下降时，最好根据药物抵抗实验调整治疗方案。
当受到技术和经济等条件的限制时，可选择CD4-T淋巴细胞计数，白细胞计数和是否发生机会性感染作为观察临床疗效的替代指标。
换药的指征
也就是治疗失败：临床学、病毒学及免疫学三个方面。
经HAART治疗8周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。
经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平（〈50拷贝数/ml）。
血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。
 除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。
CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。
定义
病毒学治疗失败的定义：经过HAART治疗24周后血浆中病毒载量>400copies/ml，或经过48周后血浆中的病毒载量>50copies/ml，或是已经达到病毒学的抑制血浆中病毒载量再次>400copies/ml。病毒学的失败在最近的研究中已经明显下降，72%的研究对象，在治疗6个月时病毒载量<500 copies/ml，尤其是在临床研究中病毒学的失败发生率比较低，在48周时约有10-20%的病人病毒载量>400copies/ml。
定义
免疫学治疗失败：经过一年的HAART后，CD4+细胞数增加25-50个或下降到基线以下。根据经验对于以前没有接受HAART的病人，经过正规的HAART后其CD4+细胞应该平均增加150个，但是如果治疗前的CD4+细胞数比较低的话，治疗反应可能要差一些。
临床治疗的失败：出现或者重新出现HIV相关的疾病（经过至少3个月的HAART治疗）但是必须除外免疫功能重建综合征。
定义
治疗方案的失败：是一个广泛的概念，包括了所有可能失败的原因。例如，依从性、药物的毒性、药代动力学、不理想的病毒学效果、耐药。治疗方案的失败经常与病毒学、免疫学和临床治疗失败有关。治疗方案失败的原因有很多，第一病人本身的因素：年龄、开始治疗的时间、治疗前血浆病毒载量的水平、CD4+细胞记数水平、是否有艾滋病定义的疾病、是否有药物滥用、以前是否进行过抗病毒治疗、开始治疗时是否已经存在药物耐药或交叉耐药等。第二是依从性不好。第三药物的副作用和毒性。第四药代动力学如吸收、代谢、是否受到饮食的限制、药物之间的相互作用。第五抗病毒方案的有效性和其他不知道的原因。
HAART过程中的依从性
在HAART中依从性所面临的问题
HIV的治疗将是长期的
在相当长的一段时间内患者可以没有任何症状
而每一种抗病毒药都有相应的毒副作用
很多抗病毒药物受到食物和水的限制
依从性的重要性
临床数据和现实的经验已经明确显示，病人的依从性是实现病毒抑制，预防药物抵抗的关键， 为了达到成功的治疗结果，医生不能只是开具处方，还要促使病人按时服药。
依从性不好所产生的后果和影响依从性的因素
对HAART没有很好依从性的病人，很容易发生病毒学和免疫学的治疗失败，并且容易产生抗药性、变异，而这种变异将限制以后治疗方案的选择
依从性不佳是治疗失败最常见的原因之一，造成治疗依从性下降的原因有很多
复杂的治疗方案是依从性不佳的一个重要原因，包括服药量过多，服药次数过多，服药时间不便，饮食限制或其他原因。
其他重要的原因有病人忘记服药和不能耐受。
由于毒副作用漏服的比例
怎样改善病人的依从性
患者没有思想准备之前不要开始治疗：建议患者首次就诊时，不立即进行ART。需要一段时间对患者进行教育和准备，以期获得最大的依从性治疗前应该把治疗的益处和危害讲清楚，可能出现的毒副作用、可能的疗效、预计的花费等等，一定要选择好治疗的时机
怎样提高依从性
吸毒人群HAART的依从性问题
生活方式的不稳定性：静脉吸毒造成的生活方式的不稳定性能破坏对ART的依从性。为了改善对生活方式影响，应考虑如下一些因素。吸毒的方式，药物依赖的方式，情感方面，法律因素，居住和收入情况。在开始ART治疗前，应尽早的解决好这些问题。
怎样提高依从性
一定要让患者理解你所提供给他的方案
教育和指导病人服药
让患者知道他服的药是什么样的
必要的时候给病人写一张药物清单
或在日常生活中一些提示性的标志
Brushing teeth
Eating a meal
Watching the news
Walking the dog
组合
双汰芝+施多宁
双汰芝+佳息患
双汰芝+NVP
惠妥滋+赛瑞特+施多宁
惠妥滋+赛瑞特+佳息患
ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患
AZT+ddI+施多宁或佳息患或NVP
d4T+3TC+施多宁或佳息患或NVP
三协唯
我国目前市场上存在的药物包括
核苷类逆转录酶抑制剂：双汰芝、三协唯、克度、3TC、ddI、d4T、ABC(赛进）
非核苷类逆转录酶抑制剂：NVP、EFV
蛋白酶抑制剂：佳息患
不同药物的副作用与监测
AZT:头痛，疲劳，胃肠反应，失眠，精神不振；最重要的副作用是骨髓抑制，贫血或/和粒细胞减少。当血色素< 7.5g/dL或粒 细胞< 2000/mm3, 减量或换药。近来的研究表明，AZT 有线粒体毒性，对脂肪代谢等有影响。
监测：每月1次血常规检测，治疗的第一个月要特别注意血色素、网织红细胞及粒细胞的变化。
与下列药物合用时应谨慎并且监测血常规，氨苯砜、复方新诺明、氟胞嘧啶、干扰素、磺胺嘧啶、二性霉素
AZT毒副作用的处理
消化道症状：鼓励患者坚持、如果恶心呕吐严重，可以给予对症治疗或同食物一起服用，副作用会减轻。
骨髓抑制：对于粒细胞减少的可以应用粒细胞集落刺激因子150μg皮下注射；对于贫血的可以补充铁剂和维生素、叶酸。严重者可以输血。
不同药物的副作用与监测
ddI：外周神经炎，发生率1—12%，与剂量和疗程相关。措 施：停药或减量。胰腺炎，发生率1—9%.相关危险因素：既往有胰腺炎病史、进展 的HIV、酒精中毒及合并应用能引起胰腺炎的药物。措施：减量。当淀粉酶﹥1 .5—2倍正常上限时， 应停药。胃肠反应， 恶心、呕吐、 腹痛、腹泻等。 少见的或 罕见发生骨髓抑制、肝损伤、皮疹等。
监测：淀粉酶。
ddI
≥60kg 200mg po bid 250mg po bid 
＜60kg 125mg po bid 167mg po bid 
空腹服用
药物相互作用：需要胃酸的药物，如佳息患、 酮康唑、依曲康唑和四环素等与ddI合用时应相隔2小时。能引起胰腺炎的药物，如喷他眯、乙胺丁醇及酒精与ddI 合用应谨慎。 能引起外周神经炎的 药物，如顺铂、ddC、d4T、异烟肼、苯妥英、长春新碱、甲硝唑和格鲁米特与ddI合用应谨慎或避免。
ddI毒副作用的处理
外周神经炎：必须停药，不建议减药量。或就诊于神经内科，有条件的可以使用神经生长因子。
消化道症状：建议坚持服用、我国可供替换的药物很少
胰腺炎：一旦发生症状性胰腺炎必须停药，并按胰腺炎处理；如果仅仅有血淀粉酶的升高，可以动态观察，并少吃油腻食物，不要饮酒。
d4T
不良反应：主要的付作用是外周神经炎，发生率15~21%，与剂量和疗程相关。其它付作用包括胰腺炎、肝炎等。
药物相互作用：d4T与AZT有拮抗作用，可能是由于共同竞争细胞内的磷酸化。能引起外周神经炎的药物应避免或谨慎与其合用。与其它能引起神经炎的核苷类逆转录酶抑制剂（ddI,ddC）合用时更应警惕这一付反应。
ABC(赛进）
不良反应是过敏反应，约2~3%的病人可能发生严重的过敏反应。临床特征有：发热、皮疹、疲劳、不适、胃肠症状和关节痛。发热通常39~40C，皮疹非特征性，斑丘疹或荨麻疹，而且部分病人无皮疹。实验室检查可能有：CKP升高，肝功能异常和淋巴细胞减少。上述反应通常发生在治疗前6周之内。过敏后二次服药可能使致命的。
佳息患
不良反应：常见的不良反应：虚弱/疲劳，头疼，恶心、呕吐，腹痛、腹部不适，腹泻，口唇和皮肤干燥，失眠，嗅觉异常，药疹；约10~15%的病人间接胆红素升高；肾结石；长期服用，可出现甘油三脂升高，脂肪分布异常，水牛背， 腹部脂肪堆积， 四肢及面部脂肪减少。
佳息患
相互作用：Nevirapine 减少indinavir 水平10~30%， 合用时 indinavir 剂量增至 1000mg q8；利福平是强效的细胞色素P4503A4 诱导 剂，能明显降低佳息患的水平，不得与其合用。不能与特菲那定，阿司咪唑、西沙必利、三唑仑及咪达唑仑合用
NVP
不良反应：主要的毒付作用是皮疹，发生率约17%，有的甚至报告发生率为34%，严重皮疹的发生率为7%，通常为伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于躯干、面部和四肢。多数在服药后的第1个月发生，严重者需停药，有的需住院治疗。停药的指征是，严重的皮疹，皮疹伴有发热、水疱、结膜炎、水肿、关节痛。渗出性多形性红斑（Stevens-Johnson ） 综合症亦曾有报告。 其它的付作用包括，发 烧、恶心、头疼。
NVP
另一个为肝炎，轻重不一。当肝功能中到重度损伤时，应停止用药；肝功能恢复正常时，可重新用药，但是如再次发生肝炎，永不得再次使用。
NVP
用法：
作为HAART中的成分：200mg BID,两周，而后400mg  qd
作为PEP，但是一般不用，因为其肝毒性
作为母婴阻断：单剂量
患者用NVP治疗一个月
Steven-Johnson 综合征
施多宁
不良反应：主要的毒付作用是中枢神经毒性，发生率约40%。主要有头晕、失眠等。建议睡前服药。通常用药两周后缓解，其它还有皮疹，发生率为13%，严重皮疹在5%之内。与NVP的皮疹无交叉反应。动物试验可有先天畸形发生，孕妇应避免使用。
施多宁
药物相互作用：下列药物禁止与其合用，特菲那定， 阿司咪 唑、西沙必利、三唑仑、咪达唑仑。不推荐与下列药物合用：利福平、利福喷丁、克拉霉素、苯巴比妥鲁米那和抗挛药。施多宁与saquinavir合用时，施多宁和saquinavir 的水平分别降低12%和62%。不建议联合使用。施多宁与indinavir合用时，indinavir的水平降低31%, indinavir 的剂量由800mg q8h 提高至1000mg q8h 。与ritonavir合用时，施多宁和ritonavir 的水平分别上升21%、18%。
EFV
600mg，qd
如果与利福平合用，剂量可以增加到800mg，qd.
特殊人群中的抗病毒治疗
 育龄期妇女或者怀孕妇女
 儿童
同时合并有结核的HIV感染者
静脉吸毒者
合并有机会性感染时